"중년 살찌는" 구조를 밝혀! "뚱뚱해!"라는 몸이 주는 경고를 받는 뇌의 안테나가 마모되었다(일본 나고야대학)

"중년 살찌는" 구조를 밝혀! "뚱뚱해!"라는 몸이 주는 경고를 받는 뇌의 안테나가 마모되어 있었다(일본 나고야대학) 

나이가 들어 가며 배도 나오고, 몸무게가 많이 나가고, 살이 찌고 하시나요?

그런데 이렇게 40~50대에 많이 나타나는 '중년 살찌는' 것은 나이가 들면서 신진대사가 저하됨으로써 기초대사량이 줄어 살찌기 쉬워지는 현상인 알려져 있습니다.
다만 성장하지 않게 되거나 근육량이 줄었다고 해도, 대부분의 사람은 나이가 들면 젊었을 때처럼 식사량이 곱빼기는 먹지 않게 되는 등, 먹는 양도 줄어 있을 것입니다.

그래서 중년 살이 찌는 것은 나이가 들면서 근육량이 줄었다든가 먹는 양이 젊었을 때와 달라지지 않았다든가 하는 단순한 문제가 아니라는 것을 알 수 있습니다.
그러나 나이가 들면서 체내에서 무슨 일이 일어나고 있는지 그 자세한 메커니즘은 밝혀지지 않았습니다.

그래서 이번, 일본 나고야대학의 연구팀은, 중년 살찐의 원인을 찾을 수 있도록, 신체의 대사와 섭식량을 조정하는 뇌내의 구조에 대해 조사를 했습니다.

그러면 나이가 들면서 뇌 안에서는 식사가 충분하다는 것을 알리는 안테나가 짧아져 가고 감도가 둔해져 버리는 것을 알게 된 것입니다.

자세한 연구 내용은 2024년 3월 6 일자로 과학잡지 「Cell Metabolism」에 게재되어 있습니다.

◆ 뇌에는 과체중을 방지하는 '항비만 메커니즘'이 있다
지금까지의 연구에서는 중년 살찌기의 원인으로 신진대사의 저하로 알려졌습니다.
확실히 젊은이와 달리 중년은 성장도 완만해지고 근육량도 저하되는 경향이 있습니다. 따라서 신진대사가 줄어들기 때문에 살찌기 쉬워진다는 것은 알기 쉬운 설명입니다.

그러나 그 점을 고려했다고 해도 중년 이후의 신체는 극단적으로 살찌기 쉬운 느낌을 가지고 있습니다.
중년 이후에도 제대로 운동을 하고 있거나 옛날처럼 곱빼기로 식사하지 않았다고 하는 사람도 왠지 뱃살이 볼록해지고 지방이 쌓이고 있습니다.

이는 근육량 저하 등의 단순한 이치뿐만 아니라 노화로 인해 전신의 신진대사가 떨어지고 있기 때문이지만, 지금까지 왜 노화로 대사의 저하가 일어나는가 하는 구체적인 신체의 구조에 대해서는 알려지지 않았습니다.

생물의 대사와 섭식은 뇌로부터의 사령에 의해 조정되고 있습니다.
그래서 이번 연구팀은 대사와 섭식을 조절하는 것으로 알려진 뇌의 뉴런(신경세포)을 자세히 조사하기로 했습니다.

우선 신체에는 항비만 작용이라는 것이 있고, 몸에 지방이 쌓이면 뇌의 시상하부 뉴런에 '살찌고 있어'라는 사령을 내는 '메라노코루틴 4형 수용체'(이하 MC4R로 표기)라는 단백질이 존재합니다.
이를 통해 뇌는 몸 전체의 대사를 촉진하거나 먹는 양을 줄이는 지령을 내리는 것입니다.

그럼 이 부분의 구체적인 과정을 간단히 살펴보도록 하겠습니다.
일단 우리 몸에 지방이 쌓이게 되면 백색지방세포에서 렙틴이라는 호르몬이 분비가 됩니다.(아래 그림 ①)

MC4R의 '항비만 작용'의 구조 / 나고야 대학 – 중년의 살이 찌는 구조 규명(2024)

이것이 뇌의 시상하부에 작용하면 포식 신호 분자인 '멜라노코루틴'이 분비되고 그 정보를 시상하부 뉴런에 존재하는 MC4R이 받게 됩니다.(위 그림 ②)
그러면 MC4R이 뇌의 신경회로에 작용을 해서 몸 전체의 대사를 촉진하거나 열생산량을 늘려 지방연소를 촉진하는 등의 항비만 작용을 나타내는 것입니다.(위 그림 ③)

지금까지의 연구에서 MC4R을 결손시킨 쥐는 현격한 비만이 되는 것으로 알려져 있습니다. 이를 통해서도 MC4R은 항비만 메커니즘에서 중요한 역할을 담당하고 있음을 알 수 있습니다.
그렇기 때문에 중년 과체중은 이 MC4R의 작용이 나이가 들면서 어떤 이상을 일으키고 있을 가능성이 있다고 추측할 수 있습니다.

이에 연구팀은 쥐를 이용해 나이가 들면서 MC4R에 무슨 일이 일어나는지 알아봤습니다.

◆ 중년에는 '뚱뚱해'라고 전달하는 뇌의 안테나가 짧아져 있었다!
연구팀은 이번에 MC4R 단백질을 가시화할 수 있는 항체를 만들어냈고 그걸 이용해서 MC4R 단백질이 뇌 어디에서 작용하는지 쥐를 이용해서 알아봤습니다.

그러면 MC4R은 시상하부 뉴런의 '1차 섬모'라는 안테나 모양의 구조체에 모여 있는 것으로 밝혀집니다.

MC4R은 시상하부 뉴런의 '1차 섬모'에 일부분에 집중되어 분포하고 있습니다.  / 나고야 대학 – 중년의 살이 찌는 구조 규명(2024)

그래서 이 1차 섬모 부분에 주목해서 노화에 따른 변화를 관찰해 보면 쥐는 나이가 들면서 MC4R이 모이는 1차 섬모가 점점 짧아지는 것을 알 수 있었습니다.
그 의미를 이해하기 위해 연구팀은 실험으로 젊은 쥐의 1차 섬모를 유전자 변형을 통해 강제로 짧게 만들어 보았습니다.

그러자 1차 섬모가 짧아져 버린 쥐는 포식 신호 분자인 '메라노코루틴'에 대한 감도가 떨어져 대사량과 지방연소량이 크게 감소한 것입니다.
그리고 먹는 먹이의 양도 증가해 버려서, 결과적으로 체중과 체지방률이 증가해 버렸습니다.

그래서 이번에는 노화로 인한 1차 섬모의 위축되는 것을 유전자 변형으로 억제해 보면 나이 든 쥐에서도 체중 증가가 억제된 것입니다.
또 이와 함께 쥐를 다양한 영양 조건 하에서 사육해 보니 고지방식으로 사육한 쥐도 1차 섬모가 점점 짧아지는 것으로 나타났습니다.

반대로 식사량을 제한한 쥐에서는 1차 섬모의 위축이 억제되어 있었습니다.
이 2개의 결과에서는 MC4R에 의해 '뚱뚱하다'라는 사령을 받는 안테나(1차 섬모)는 계속 MC4R의 사령을 받으면 마모되도록 짧아져 버린다고 할 수 있습니다.

MC4R이 국소화되는 1차섬모는 나이가 들면서 짧아졌다. 그리고 고지방식으로 위축 속도가 높아지고 있었다.

MC4R이 국소화되는 1차섬모는 나이가 들면서 짧아졌다. 그리고 고지방식으로 위축 속도가 높아지고 있었다. / 나고야대학 – 중년의 살이 찌는 구조 규명(2024)

고지방식을 투여받은 쥐들은 수시로 MC4R의 사령을 받느라 1차 섬모가 금세 짧아져 버렸습니다. 또한 고령의 쥐도 오랜 시간을 거치면서 여러 번 MC4R의 사령을 받음으로써 1차 섬모가 짧아졌습니다.
이로 인해 몸은 자신이 뚱뚱하다는 상태를 인식하기 어려워지고 신체의 에너지 소비를 증가시켜 지방을 연소시키는 작용이나 먹는 양을 억제하는 명령이 작동하지 않게 됩니다.

이 결과는 중년 살이 찌는 원인을 밝혀주는 동시에 비만 환자에서 볼 수 있는 렙틴(leptin) 저항성렙틴이 뇌 속으로 전달되는 과정에서의 문제나 시상하부의 렙틴 수용체를 통한 신호전달과정의 방해 등을 통해 정상적으로 작동하지 못하는 것)의 이유도 설명하고 있다고 합니다.

렙틴이란 위에서 설명한 대로 백색지방세포에서 분비되는 호르몬인데 이게 결국 MC4R에 작용을 해서 항비만 작용을 만들게 됩니다.
이 때문에 발견 초기에는 렙틴이 비만 치료제가 될 것으로 기대됐지만, 왠지 비만 환자는 렙틴을 투여해도 먹는 양이 줄지 않는다는 '렙틴 저항성'을 보여 효과적으로 기능하지 못했던 것입니다.

이 이유는 오랫동안 불분명했지만, 이번 결과는 이것이 자주 과체중의 신호가 보내짐으로써 안테나가 짧아져 버리는 것에 원인이 있었다고 보여주고 있습니다.

이 연구에서 밝혀진 '중년 살찌기'의 발병 메커니즘

이 연구에서 밝혀진 '중년 살찌기'의 발병 메커니즘 / 나고야대학 – 중년의 살이 찌는 구조 규명(2024)

지금까지의 결과를 정리해서 살펴보면,
・나이가 들면 「살찌고 있어」라고 하는 몸의 신호를 받는 안테나(1차 섬모)가 짧아져 버리고, 비만상태에 대한 뇌의 감도가 둔해진다
・이에 따라 몸의 에너지 소비량이 저하됨과 동시에, 먹는 양을 줄이려는 명령도 도달하지 않게 된다

즉 대사가 떨어지고 있는데도 먹는 양을 줄이는 지시도 정상적으로 나오지 않는 부정적인 악순환이 중년 살찌기의 원인이었던 것입니다.

게다가 과식으로 비만 경향이 있는 사람은 나이가 들면서 1차 섬모의 퇴축 속도를 가속시키기 때문에 중년 이후에는 더욱 비만의 부정적인 악순환을 강화하게 됩니다.
이들은 모두 쥐에서 얻은 결과이기는 하지만 연구자들은 인간의 뇌에서도 비슷한 메커니즘이 작용해 중년 살찌기를 일으켰을 가능성이 높다고 보고 있습니다.

다만, 섭식 칼로리량을 억제함으로써 1차 섬모는 어느 정도 회복되었다고 하므로, 연구자는 「칼로리를 너무 많이 섭취하지 않는 식생활을 계속하면 1차 섬모가 짧아지는 것을 억제해, 중년이 되어도 살찌기 어려운 체질을 유지할 수 있을 수도 있다」고 말했습니다.

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중년의 살찐 구조를 밝혀냄 ~비만으로 인한 생활습관병의 획기적인 예방·치료법에 큰 1보~(中年太りの仕組みを解明 ～肥満による生活習慣病の画期的な予防・治療法へ大きな 1 歩～)
https://www.nagoya-u.ac.jp/researchinfo/result/2024/03/-1-5.html

Age-related ciliopathy: Obesogenic shortening of melanocortin-4 receptor-bearing neuronal primary cilia
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.02.010

中年太りの仕組みを解明 ～肥満による生活習慣病の画期的な予防・治療法へ大きな 1 歩～